2024-10-26
靶向農(nóng)藥：未來農(nóng)藥發(fā)展方向，創(chuàng)新研發(fā)勢在必行
2024年9月28日，以“靶向農(nóng)藥 共創(chuàng)共享”為主題的“農(nóng)業(yè)農(nóng)村部農(nóng)藥風險監(jiān)測與創(chuàng)新應用公共研發(fā)平臺啟用儀式暨首屆靶向農(nóng)藥科技創(chuàng)新交流會”在南京國家農(nóng)創(chuàng)中心隆重舉行。農(nóng)藥行業(yè)高管、頂尖科學家、精英企業(yè)代表等匯聚一堂，共同探討農(nóng)藥創(chuàng)新前沿技術、了解靶向農(nóng)藥和核酸農(nóng)藥最新研發(fā)動態(tài)、交流綠色農(nóng)藥發(fā)展思路和研發(fā)進展，共商我國農(nóng)藥科技創(chuàng)新和高質(zhì)量發(fā)展大局，為推動行業(yè)健康可持續(xù)發(fā)展、保障國家糧食安全和農(nóng)產(chǎn)品質(zhì)量安全獻計獻策。 農(nóng)業(yè)農(nóng)村部巡視組組長王福祥，農(nóng)業(yè)農(nóng)村部農(nóng)藥檢定所副所長趙可利，江蘇省農(nóng)業(yè)農(nóng)村廳二級巡視員何金龍，農(nóng)業(yè)農(nóng)村部科學技術司處長馮劍，南京農(nóng)業(yè)大學黨委常委、副校長王源超，中國農(nóng)藥發(fā)展與應用協(xié)會會長周普國，聯(lián)合國糧食及農(nóng)業(yè)組織農(nóng)藥管理官員顧寶根，南京市農(nóng)業(yè)農(nóng)村局二級巡視員顧正良，南京市浦口區(qū)人民政府副區(qū)長趙業(yè)亮，南京農(nóng)業(yè)大學教授周明國等100多位領導、專家和嘉賓出席了會議。本次會議由中國農(nóng)藥發(fā)展與應用協(xié)會主辦，南京國家農(nóng)創(chuàng)園科創(chuàng)投資集團有限公司、南京義諾特靶向農(nóng)藥研究院有限公司承辦，南通江山農(nóng)藥化工股份有限公司、南通泰禾化工股份有限公司、江蘇揚農(nóng)化工股份有限公司、安徽久易農(nóng)業(yè)股份有限公司、南京南農(nóng)農(nóng)藥科技發(fā)展有限公司等單位協(xié)辦。南京農(nóng)業(yè)大學黨委常委、副校長王源超致辭靶向農(nóng)藥共創(chuàng)共享，產(chǎn)學研用深度合作 中國農(nóng)藥發(fā)展與應用協(xié)會會長周普國在致辭中說，農(nóng)藥科技進步對農(nóng)業(yè)發(fā)展起到了至關重要的作用。農(nóng)藥不僅能夠有效控制農(nóng)作物病蟲草害，保障農(nóng)業(yè)豐產(chǎn)豐收，而且在保證食品安全和農(nóng)業(yè)環(huán)境方面也扮演著重要角色。但化學農(nóng)藥的長期大量施用容易引發(fā)農(nóng)產(chǎn)品農(nóng)殘超標、環(huán)境污染、抗（耐）藥性風險等問題，因此，開發(fā)綠色、高效的農(nóng)藥產(chǎn)品是新農(nóng)藥研究的重要任務。中國農(nóng)藥發(fā)展與應用協(xié)會會長周普國 靶向農(nóng)藥作為創(chuàng)新的前沿，具有精準專一、高效、環(huán)境友好和低抗性風險等優(yōu)勢。與傳統(tǒng)農(nóng)藥創(chuàng)制路徑相比，靶向農(nóng)藥的研發(fā)成本更低、周期更短、成功率更高。 目前，我國在靶向農(nóng)藥的基礎理論研究方面，已經(jīng)達到了國際先進水平，某些方面甚至處于領先地位，靶向農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)化及其應用也已起步，但靶向農(nóng)藥的發(fā)展還面臨許多難題。周會長建議：一要繼續(xù)挖掘有價值的新的分子靶標；二要加強有害生物農(nóng)藥分子靶標的結構解析；三是推進靶向農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)化。 農(nóng)業(yè)農(nóng)村部科學技術司處長馮劍在講話中說，目前，我國農(nóng)業(yè)科技創(chuàng)新整體上說已步入世界第一方陣。農(nóng)藥對保障糧食安全，推進農(nóng)業(yè)現(xiàn)代化發(fā)展意義重大，發(fā)展以靶向農(nóng)藥為代表的農(nóng)藥新產(chǎn)品、新技術，不僅能推動農(nóng)藥行業(yè)高質(zhì)量發(fā)展，而且也是踐行綠水青山就是金山銀山的發(fā)展理念。農(nóng)業(yè)農(nóng)村部科學技術司處長馮劍 農(nóng)業(yè)農(nóng)村部農(nóng)藥檢定所副所長趙可利在講話中說，近年來，中國農(nóng)藥產(chǎn)品結構不斷優(yōu)化，截止目前，我國登記的農(nóng)藥有效成分776種，登記產(chǎn)品約4.7萬個，其中，生物農(nóng)藥有效成分152個，約占我國有效成分登記總量的20%，生物農(nóng)藥登記產(chǎn)品約2,000個，約占登記總數(shù)的4%，微毒、低毒農(nóng)藥數(shù)量平穩(wěn)上升，從2013年的78.3%上升到2023年的86.2%。國內(nèi)目前基本形成了仿制與自主創(chuàng)新相結合的新發(fā)展格局，先后研發(fā)創(chuàng)制了近60種具有自主知識產(chǎn)權的新農(nóng)藥。農(nóng)業(yè)農(nóng)村部農(nóng)藥檢定所副所長趙可利 趙可利副所長強調(diào)，在新農(nóng)藥創(chuàng)制過程中，風險是底線，要始終高度注重產(chǎn)品的安全風險，必須統(tǒng)籌好農(nóng)藥的高效與環(huán)境友好的關系，做好風險預判，避免后期因為安全性問題造成重大損失。 農(nóng)業(yè)農(nóng)村部巡視組組長王福祥在講話中說，農(nóng)藥作為重要的農(nóng)業(yè)生產(chǎn)資料，對有效控制病蟲草害發(fā)揮了重要作用，是國家糧食安全、農(nóng)產(chǎn)品質(zhì)量安全的重要保障。但農(nóng)藥的長期單一使用，導致農(nóng)作物病蟲害抗藥性問題日益突出。據(jù)全國農(nóng)技推廣中心統(tǒng)計，目前我國已有100多種重大農(nóng)業(yè)有害生物產(chǎn)生抗藥性。其中，害蟲害螨超過37種，植物病原菌21種，雜草44種?？顾幮詥栴}嚴重影響農(nóng)業(yè)生產(chǎn)，造成農(nóng)產(chǎn)品產(chǎn)量與品質(zhì)下降，農(nóng)民防治成本增加。農(nóng)業(yè)農(nóng)村部巡視組組長王福祥 國內(nèi)外大量研究表明，只有長期監(jiān)測農(nóng)作物病蟲抗藥性發(fā)展態(tài)勢，早期預警抗性風險，提前研發(fā)作用機制不同的新農(nóng)藥，不斷創(chuàng)新農(nóng)藥使用技術，才能有效延緩抗藥性發(fā)展，確保病蟲害有效防控。 農(nóng)業(yè)農(nóng)村部農(nóng)藥風險監(jiān)測與創(chuàng)新應用公共研發(fā)平臺的正式啟用，必將進一步推進我國有害生物抗性治理工作。王福祥組長希望南京國家農(nóng)創(chuàng)中心和專家團隊，能夠把農(nóng)藥風險監(jiān)測與創(chuàng)新應用公共研發(fā)平臺利用好、運行好。對于生產(chǎn)上常用的農(nóng)藥抗性，對作物和環(huán)境的安全性等風險進行動態(tài)監(jiān)測，為農(nóng)業(yè)部門科學制定農(nóng)作物病蟲害防控策略，為農(nóng)藥企業(yè)制定新農(nóng)藥發(fā)展戰(zhàn)略和產(chǎn)品研發(fā)計劃提供重要的科學支撐。 建設農(nóng)業(yè)強國，離不開科技創(chuàng)新，做好病蟲防治，需要更好的農(nóng)藥產(chǎn)品，需要產(chǎn)學研之間加強合作。近年來，我國科學家針對農(nóng)作物病蟲抗藥性的治理需求，根據(jù)農(nóng)藥作用新靶標和農(nóng)藥分子靶標的結構，探明了藥靶分子結構特征的基礎理論，研發(fā)了一批具有自主知識產(chǎn)權的新農(nóng)藥，豐富了病蟲害防治用藥的品種。“我相信這次農(nóng)藥風險監(jiān)測與創(chuàng)新應用公共研發(fā)平臺的正式啟用，必將進一步促進產(chǎn)學研合作，加速新型藥劑研發(fā)和推廣應用，助力我國病蟲害科學有效防控?！?王福祥組長說。農(nóng)業(yè)農(nóng)村部農(nóng)藥風險監(jiān)測與創(chuàng)新應用公共研發(fā)平臺正式啟用 據(jù)南京國家農(nóng)創(chuàng)中心黨工委委員、管辦副主任呂昕介紹，南京國家農(nóng)創(chuàng)中心是全國首家、華東地區(qū)唯一一家國家級農(nóng)業(yè)產(chǎn)業(yè)科技創(chuàng)新中心，自2018年5月實體運作以來，已有6個年頭。剛剛啟動的農(nóng)業(yè)農(nóng)村部農(nóng)藥風險監(jiān)測與創(chuàng)新應用公共研發(fā)平臺，是農(nóng)創(chuàng)中心獲批建設的第5個重點研發(fā)平臺，由農(nóng)創(chuàng)中心與周明國教授團隊共同運營，總面積1,800平方米，總投資2,230萬元，具備生物學實驗室、有機合成實驗室、制劑加工實驗室等功能間，以及核磁共振波譜儀、液相質(zhì)譜聯(lián)用儀等72臺儀器設備，重點聚焦靶向農(nóng)藥創(chuàng)制、農(nóng)藥殘留、抗藥性與作物藥害等監(jiān)測與評價、安全與科學用藥等方向，開展關鍵技術攻關。南京國家農(nóng)創(chuàng)中心黨工委委員、管辦副主任呂昕抗性問題日益突出，創(chuàng)新研發(fā)勢在必行 聯(lián)合國糧農(nóng)組織（FAO）農(nóng)藥管理的愿景是：通過全球協(xié)調(diào)行動，實現(xiàn)農(nóng)藥全程科學管理和有害生物可持續(xù)防治，促進農(nóng)業(yè)可持續(xù)發(fā)展，創(chuàng)造健康的生活和環(huán)境。FAO農(nóng)藥管理官員顧寶根說，由于農(nóng)藥使用量持續(xù)增長，由此帶來的健康和環(huán)境問題持續(xù)增多，加之全球環(huán)境安全標準和要求不斷提高，高危害農(nóng)藥不斷遭到淘汰，市場急需創(chuàng)新安全環(huán)保產(chǎn)品（包括生物農(nóng)藥、新靶標農(nóng)藥、新植物生長促進劑等），創(chuàng)新應用技術和服務（包括新的施藥技術、新的藥械、新的服務模式等），建立農(nóng)藥創(chuàng)新技術、體系和能力，積極參與國際市場及運營。FAO農(nóng)藥管理官員顧寶根 黨的二十大報告指出，要全方位夯實糧食安全根基，牢牢守住18億畝耕地紅線，確保中國人的飯碗要牢牢端在自己手中。糧食安全，國之大者。 中國工程院院士、湖南省農(nóng)科院黨委書記柏連陽說，我國氣候和地形多樣，導致作物有害生物種類繁多。據(jù)統(tǒng)計，危害我國農(nóng)作物的病蟲草鼠等有害生物達到1,600多種，其中100多種有害生物可造成嚴重危害。據(jù)FAO統(tǒng)計，全世界每年因病蟲草害造成的糧食損失約占糧食總產(chǎn)量的1/3。我國每年蟲口奪糧超過1,600億斤，相當于1.77億人口一年的口糧。中國工程院院士、湖南省農(nóng)科院黨委書記柏連陽 2022年，我國累計實施農(nóng)作物病蟲草鼠害防治面積52.25億畝次，全年共挽回糧食總產(chǎn)3,183億斤，平均挽回產(chǎn)量占糧食總產(chǎn)的23.18%，減損增收效果明顯，為保障全年糧食豐收做出了重要貢獻。 控制農(nóng)作物病蟲害發(fā)生危害，是保障國家糧食安全的重大舉措。但過度使用化學農(nóng)藥會帶來很多問題，如病蟲草抗（耐）藥性上升、農(nóng)藥殘留超標、農(nóng)藥利用率不高、生態(tài)破壞和環(huán)境污染、農(nóng)業(yè)生產(chǎn)成本增加等。其中，最值得關注的是，有害生物的抗藥性上升。 有害生物抗藥性分布廣、種類多、抗性重、危害大，除了肉眼可見藥效下降的稗草、蚜蟲、飛虱等抗藥性越來越嚴重以外，作物病原微生物由于抗性水平高、繁殖快，常常迅速形成抗藥性群體，導致突如其來的防控失敗，給農(nóng)業(yè)生產(chǎn)、糧食安全帶來嚴峻挑戰(zhàn)，創(chuàng)制新靶標或新作用機理農(nóng)藥成為重大市場需求。 研發(fā)新農(nóng)藥分子靶標，減少對已有靶標依賴，從而降低抗藥性的產(chǎn)生。許多農(nóng)藥化合物的創(chuàng)制在作用機理上實現(xiàn)了“零”的突破，開創(chuàng)性地引領了一類產(chǎn)品的開發(fā)，如2,4-滴、環(huán)庚草醚、cyclopyrimorate、tetflupyrolimet等。 破解農(nóng)田有害生物抗藥性治理難題關鍵靠新農(nóng)藥創(chuàng)制，解析抗藥性機理（包括靶標抗性、代謝抗性、表皮抗性、行為抗性）是反抗性農(nóng)藥創(chuàng)制的基礎。 國內(nèi)企業(yè)在創(chuàng)制農(nóng)藥領域也取得了顯著成效，單嘧磺隆、環(huán)吡氟草酮、雙唑草酮、三唑磺草酮、喹草酮、吡唑喹草酯等化合物的研發(fā)上市均實現(xiàn)了重大突破。 增效劑的研發(fā)也是創(chuàng)制農(nóng)藥的重要途徑。研發(fā)能與農(nóng)藥結合使用的增效劑或復配藥劑，抑制病原菌或害蟲或雜草產(chǎn)生的抗藥性反應；使用相關代謝酶抑制劑，如胡椒基丁醚 (PBO)、1-氨基苯并三唑(ABT)和馬拉硫磷等cytP450抑制劑，降低代謝酶活性，提高藥劑對抗性有害生物的防效。 柏院士強調(diào)，夯實基礎研究，促進防控理論和技術創(chuàng)新。闡明害蟲種群演化規(guī)律、成災機制，創(chuàng)新防控新理論、新技術；加強轉(zhuǎn)基因技術、基因編輯技術、納米材料和藥物分子設計等現(xiàn)代前沿技術的深度研究，推動害蟲綠色防控技術革新。 據(jù)浙江大學馬忠華教授介紹，赤霉病已經(jīng)成為長江中下游、江淮和黃淮南部常發(fā)性病害。2010年以來，年均發(fā)病面積6,000余萬畝，占小麥種植面積的20%。赤霉病菌感染玉米、水稻，還會引起穗腐病。引起赤霉病的鐮刀菌產(chǎn)生的DON毒素嚴重威脅人畜健康。浙江大學馬忠華教授 2012年以來，我國在赤霉病藥劑應急防治、病害測報、抗病品種培育等方面取得長足進展，有效遏制了病害暴發(fā)蔓延的勢頭。但藥劑的長期使用，導致病菌抗藥性問題，影響藥劑的防治效果；且抗性菌株能合成更多的DON毒素，顯著加大了毒素防控難度。 馬忠華教授將赤霉病及莖基腐病防控關鍵技術總結為：秸稈處理、壓低菌量；推廣良種、科學田管；精準測報、科學用藥；及時收獲、干燥倉儲。 在赤霉病的防治中，涌現(xiàn)出多款優(yōu)秀藥劑。戊唑醇是防治赤霉病的常用藥劑，由于長期大量使用，赤霉病菌對戊唑醇等三唑類藥劑的敏感性逐漸下降。研究還發(fā)現(xiàn)，低濃度戊唑醇會刺激毒素合成，而足量戊唑醇能抑制毒素合成。 氰烯菌酯也是防治赤霉病的常用藥劑，目前尚未在田間發(fā)現(xiàn)抗性菌株。研究發(fā)現(xiàn)，氰烯菌酯通過抑制毒素體的形成，抑制毒素合成。 氟唑菌酰羥胺對小麥赤霉病及控制毒素效果顯著，但其抗性問題值得關注，生產(chǎn)上需要與其他藥劑混用。 馬教授團隊研究發(fā)現(xiàn)，生防活菌（如假單胞ZJU60、芽孢生防菌等）與化學防治的協(xié)同防控，不僅可以高效防治赤霉病，顯著降低DON毒素，而且可以降低化學農(nóng)藥用藥量。國家項目大力支持，創(chuàng)新產(chǎn)品不斷涌現(xiàn) 會上，中國農(nóng)藥工業(yè)協(xié)會常務副會長兼秘書長李鐘華全面回顧了我國自主創(chuàng)新農(nóng)藥發(fā)展歷程，介紹了我國自主創(chuàng)新農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)化發(fā)展現(xiàn)狀。中國農(nóng)藥工業(yè)協(xié)會常務副會長兼秘書長李鐘華 早在1950年，曾任中國農(nóng)科院植保所所長的祁兆生先生即在Science上發(fā)表文章，開創(chuàng)了植物內(nèi)吸殺蟲劑的先河，也拉開了我國創(chuàng)制農(nóng)藥發(fā)展的序幕。我國繼加入WTO談判起，農(nóng)藥作為專利法修改中的重點，被要求實施嚴格的專利保護，促使我國開始大范圍的農(nóng)藥創(chuàng)制工作。隨著九五期間南方農(nóng)藥創(chuàng)制中心的建設，國家持續(xù)加大創(chuàng)制農(nóng)藥投入，大大推動了我國農(nóng)藥創(chuàng)制工作的發(fā)展。據(jù)統(tǒng)計，時至目前，我國創(chuàng)制農(nóng)藥中有19個殺蟲劑、19個殺菌劑、14個除草劑（包括最新登記的氟砜草胺、氟草啶、吡唑喹草酯）、5個植物生長調(diào)節(jié)劑陸續(xù)獲準登記，遺憾的是，其中一些品種已經(jīng)登記失效。 據(jù)李鐘華秘書長介紹，目前我國產(chǎn)業(yè)化的創(chuàng)制品種包括：殺菌劑氟嗎啉、烯肟菌酯、啶菌噁唑、噻唑鋅、烯肟菌胺、氰烯菌酯、丁香菌酯、毒氟磷、氟醚菌酰胺、唑菌酯等，殺蟲殺螨劑右旋反式氯丙炔菊酯、氯氟醚菊酯、四氯蟲酰胺、乙唑螨腈等，除草劑環(huán)吡氟草酮、雙唑草酮、三唑磺草酮、苯唑氟草酮、喹草酮等。其中，多個產(chǎn)品實現(xiàn)了較好的市場效益，甚至成為年銷售額超億元的大單品。 李鐘華秘書長說，國家在科技攻關計劃里持續(xù)30年支持農(nóng)藥創(chuàng)制，彰顯了農(nóng)藥創(chuàng)制的重要性。在目前正在制定的十五·五規(guī)劃、十五·五重點研發(fā)計劃中，農(nóng)藥創(chuàng)制項目仍然在列，所以未來農(nóng)藥創(chuàng)制依然非常重要。她希望，科研單位堅持原始創(chuàng)新，關注國家政策和行業(yè)、企業(yè)需求，放下身段接地氣；企業(yè)要積極參與創(chuàng)制，做好市場開發(fā)與推廣工作。靶標農(nóng)藥應運而生，未來農(nóng)藥發(fā)展方向 早在100多年前，德國藥物學家保羅·埃爾利?；谒幬镞x擇性，提出靶向藥物概念。直到20世紀90年代，隨著生物技術的興起，醫(yī)藥界才開始引入靶向藥物。靶向藥物現(xiàn)已成為醫(yī)藥研發(fā)熱點和治療惡性疾病的重要武器。一般來說，新型農(nóng)藥的發(fā)展往往滯后于同類新型醫(yī)藥8～10年。然而，由于農(nóng)業(yè)有害生物致害機制和藥靶結構生物學研究難度很大，阻礙了靶向農(nóng)藥的發(fā)展，使得靶向農(nóng)藥的問世至少落后靶向醫(yī)藥20年。 南京農(nóng)業(yè)大學周明國教授研究團隊攻堅克難，潛心鉆研20余年，從小麥赤霉病菌中先后研究發(fā)現(xiàn)了β2-微管蛋白、絲束蛋白、肌球蛋白-5等新的殺菌劑分子靶標，并被國際殺菌劑抗性行動委員會（FRAC）列為殺菌劑作用的“骨架蛋白和馬達蛋白”新類別，這也是迄今我國科學家發(fā)現(xiàn)并被國際專業(yè)組織唯一列表的殺菌劑新靶標，為未來新型殺菌劑發(fā)展提供了科學基礎。南京農(nóng)業(yè)大學周明國教授 基于團隊新靶標和藥-靶結構生物學基礎研究的重大突破和世界科技發(fā)展趨勢，周明國教授率先提出靶向農(nóng)藥發(fā)展新理念，指出靶向農(nóng)藥是未來農(nóng)藥的發(fā)展方向。 靶向農(nóng)藥，是指瞄準和識別農(nóng)業(yè)有害生物特定結構分子靶標的農(nóng)藥。該類農(nóng)藥包括基于受體蛋白藥敏性結構設計的小分子靶向化合物，基于RNA干擾和堿基配對原理沉默/干擾靶基因表達的化合物（核酸、植物），基于阻斷致害、誘發(fā)寄主抗性機制設計的小分子靶向化合物，基于農(nóng)藥毒理學信號途徑設計靶向抑制劑或靶向增效劑等。 周教授團隊針對靶蛋白存在多個功能域及小分子結合位點，首次提出“一靶多用新理論”，針對同一靶標的不同結合位點單個氨基酸差異，設計親和力高的“?；孕》肿踊衔铩薄Ｋ麄兺ㄟ^融合生物學、化學、人工智能、靈感，探索高活性分子設計新路徑，創(chuàng)制了多個超高效靶向農(nóng)藥小分子化合物。 在病原菌中，肌球蛋白-5互作蛋白不可或缺，周明國研究團隊探明了其藥敏性氨基酸位點，篩選了靶向質(zhì)膜蛋白的20種不同結構的分子，其中，多款化合物可提供超高效活性，具有很好的市場開發(fā)潛力。 針對質(zhì)膜蛋白設計的靶向抑制劑YNT-T21，對果樹潰瘍、水稻細菌性條斑病、果斑病、白菜軟腐細菌具有強烈殺菌作用，種子處理對水稻惡苗病有極好的防效，但其光穩(wěn)定性差；設計的靶向質(zhì)膜蛋白抑制劑YNT-T43，對光穩(wěn)定，對主要病原菌生長表現(xiàn)廣譜抑菌活性（細菌＞卵菌＞真菌），高效防治葡萄霜霉病，水稻稻瘟病、細菌性條斑病等；YNT-T61和 YNT-T64，也是針對質(zhì)膜蛋白設計的抑制劑，對病原卵菌和真菌菌絲生長表現(xiàn)廣譜抑菌活性（卵菌＞真菌＞鐮孢菌），高效防治葡萄霜霉病、水稻稻瘟病等。YNT-T43、YNT-T61、YNT-T64等3個化合物結構獨特、靶標新穎，殺菌譜廣、活性高，與現(xiàn)有殺菌劑無交互抗性，對病原菌的孢子萌發(fā)具有廣譜的更高殺菌活性，市場開發(fā)前景可期。 周教授團隊還兼顧卵菌和真菌氧化固醇結合蛋白（OSBP）的結構特征，設計合成了高活性抑制劑YNT-P8、YNT-P15，兩種化合物對大豆疫霉、辣椒疫霉、致病疫霉和白銹菌等的活性相當于或優(yōu)于氟噻唑吡乙酮，并對真菌有一定的抑制活性。 據(jù)南京農(nóng)業(yè)大學張峰教授介紹，傳統(tǒng)農(nóng)藥創(chuàng)制往往要篩選16萬個化合物、耗時12年、耗資3億美元，才能成功上市1個新農(nóng)藥。因投資大、成功率低、創(chuàng)制風險高，企業(yè)一般不愿投入。而靶向農(nóng)藥創(chuàng)制技術，是針對市場和行業(yè)需求，發(fā)掘新的分子靶標并進行成藥性評價，基于藥物靶標蛋白的藥敏性位點和功能特征，設計和創(chuàng)制安全高效的防控農(nóng)業(yè)有害生物、促進作物優(yōu)質(zhì)高產(chǎn)的新一代農(nóng)藥。靶向農(nóng)藥對靶針對性設計，篩選化合物少，耗時短，成本低，化合物活性高、毒性可預測，對非靶標生物非常安全，對環(huán)境友好，風險低。南京農(nóng)業(yè)大學張峰教授 研究發(fā)現(xiàn)，氰烯菌酯結合在肌球蛋白-5形成的口袋腔內(nèi)，結合位點M375K、Y409A等氨基酸突變導致氰烯菌酯對其突變體蛋白的ATP酶活性抑制率大幅下降，從而使病原菌產(chǎn)生抗藥性。 稻瘟菌與赤霉菌的肌球蛋白-5的氨基酸相似性超過90%，僅375位氨基酸的遺傳差異（甲硫氨酸分化為賴氨酸）與藥敏性有關，而375位點正是氰烯菌酯靶標特異性的關鍵位點。氰烯菌酯在375位點突變的稻瘟菌肌球蛋白總結合最穩(wěn)定。 研究團隊基于氰烯菌酯結合口袋腔特異性位點進行氰烯菌酯結構的改造，設計的化合物YJY-22具有廣譜抑菌活性，不僅保留了先導化合物對部分鐮孢菌屬真菌的高抑制活性，而且擴大了對其他病原菌的防治范圍。大田條件下，相同畝用量下，YJY-22對小麥赤霉病的防治效果略高于常規(guī)藥劑，并可消除DON毒素污染；YJY-22對水稻稻瘟病、草莓炭疽病、小麥條銹病等都具有較好防效，并能促進植物生長，而且能解決病原菌對現(xiàn)有藥劑的抗藥性難題。YJY-22對斑馬魚、家蠶及小鼠的急性毒性均為低毒及以下水平，符合農(nóng)藥開發(fā)的要求。 YJY-209是研究團隊創(chuàng)制的另一肌球蛋白靶向化合物，其對小麥赤霉病菌具有超高抑制活性，并具有廣譜抑菌作用，主防鐮刀菌引起的真菌病害、土傳病害。與氰烯菌酯相比，YJY-209與肌球蛋白-5的結合力提高了250倍，菌絲生長抑制提高了50倍。大田條件下，相同畝用量下，YJY-209對小麥赤霉病的防治效果高于市售藥劑，并可消除DON毒素污染。 YJY-209具有反抗藥性，可解決病原菌對氰烯菌酯抗藥性難題。YJY-209對斑馬魚、家蠶及小鼠的急性毒性均為低毒及以下水平，符合農(nóng)藥開發(fā)的要求。 據(jù)南京農(nóng)業(yè)大學段亞冰教授介紹，選擇性靶標發(fā)現(xiàn)是靶向農(nóng)藥創(chuàng)制最核心的基礎。130余年的殺菌劑靶標研究史上，發(fā)現(xiàn)了28個被人類認可的殺菌劑選擇性新靶標。南京農(nóng)業(yè)大學段亞冰教授 琥珀酸脫氫酶抑制劑（SDHI）類殺菌劑對植物病原真菌具有廣譜抗菌活性，但其對鐮孢菌的抑菌活性較差。段亞冰教授研究團隊通過生物信息學和系統(tǒng)進化樹分析發(fā)現(xiàn)，鐮孢菌SDHC遺傳分化為2個SDHC亞基，其中，SDHC2可作為藥靶開發(fā)特異性抑制劑。該團隊還對二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）藥靶結構進行解析，以研發(fā)更高活性、選擇性更高的DHODH抑制劑。 井岡霉素是防治水稻紋枯病的重要工具。研究發(fā)現(xiàn)，井岡霉素通過激活SA和JA/ET信號途徑，誘導植物的抗病性；井岡霉素作用于FgNTH，干擾其與PK互作，抑制禾谷鐮刀菌DON毒素生物合成，具有降毒作用。 進一步研究發(fā)現(xiàn)，井岡霉素作用于海藻糖酶，中性海藻糖酶與FgCYP51B互作，正調(diào)控FgCYP51A/B的表達。海藻糖酶缺失對唑類殺菌劑表現(xiàn)為超敏感，協(xié)同增效作用。 據(jù)此，周明國研究團隊研發(fā)了井岡霉素與三唑類殺菌劑的系列復配產(chǎn)品，該技術已獲國內(nèi)外多項發(fā)明專利。這類產(chǎn)品可降低致病力（降毒）、增強抗病性、協(xié)同增效；綜合控制麥類赤霉病、白粉病、銹病、葉枯??；減藥82%，防效增加39%～52%，降低毒素80%以上。其中，井岡·丙硫菌唑、井岡·葉菌唑、井岡·戊唑醇被稱為增效降毒靶向防控產(chǎn)品“三劍客”，有望于2025—2026年上市。 隨著分子生物學的發(fā)展，研究人員發(fā)現(xiàn)，與真菌相比，卵菌具有獨特的生理生化特征，從而將卵菌從真菌中單列出來。據(jù)西北農(nóng)林科技大學、中國農(nóng)業(yè)大學劉西莉教授介紹，卵菌分布廣泛、危害嚴重，每年造成的損失達百億美元。疫霉是卵菌中主要的致病菌，超過120種，包括辣椒疫霉、大豆疫霉、致病疫霉、腐霉等。西北農(nóng)林科技大學、中國農(nóng)業(yè)大學劉西莉教授 根據(jù)作用靶標，目前常用的防治卵菌的殺菌劑主要有9類。其中，包括纖維素合酶抑制劑烯酰嗎啉、氟嗎啉，氧化固醇結合蛋白抑制劑氟噻唑吡乙酮、fluoxapiprolin（雙二氟噁唑哌啶）等。不同的卵菌殺菌劑抗性風險不一，由于卵菌抑制劑種類少，所以抗性問題嚴重。開發(fā)新型靶向殺菌劑成為解決卵菌病害抗藥性問題的迫切需要。 卵菌重要基因功能研究是發(fā)掘潛在藥物分子靶標的基礎。同位素示蹤結合HPAEC-PAD和TLC分析，證實纖維素合酶CesA1催化生成纖維二糖，具有起始纖維素合成的功能，PcCesA1蛋白可用于新型殺菌劑設計靶標。 通過DARTS特異性結合、微量熱泳動（MST）、酶活測定、分子對接試驗表明，氟吡菌胺和氟醚菌酰胺可以特異性地與VHA-a結合，且真菌存在天然抗性位點，使得氟吡菌胺只對卵菌有效。 對氟噻唑吡乙酮、fluoxapiprolin作用靶標研究發(fā)現(xiàn)，靶向ORP1關鍵結構域，有助于創(chuàng)制高活性、廣譜候選化合物。 劉西莉課題組基于靶標結構的虛擬篩選，獲得了9個對大豆疫霉有較高生物活性的小分子化合物，并在進行進一步的研究中。核酸農(nóng)藥初露鋒芒，技術瓶頸有待突破 據(jù)劉西莉教授介紹，小分子農(nóng)藥作用于靶標蛋白，而翻譯靶標蛋白的RNA則是核酸農(nóng)藥的作用位點，這也是目前創(chuàng)制農(nóng)藥的又一研發(fā)熱點。RNA干擾是真核生物體內(nèi)天然存在的表觀遺傳調(diào)控機制，其在植物保護領域具有較大的應用潛力。噴施誘導基因沉默（Spray-induced gene silencing；SIGS）是直接將雙鏈RNA（dsRNA）等介體分子噴施于植物表面，以沉默害蟲或病原菌的靶標基因來抑制有害生物的為害。研究發(fā)現(xiàn)，CesA3和OSBP1基因序列在多種疫霉中高度保守，基于這兩個基因的沉默預期可以防治多種疫病。 疫霉對于雙鏈RNA的吸收活性極低，制約了SIGS在疫霉病害防治中的應用。但研究發(fā)現(xiàn)，通過構建碳點-dsRNA遞送體系CDs可以促進dsOSBP2進入受體細胞內(nèi)，從而提高對卵菌病害的防效。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，碳點-dsRNA遞送體系可以成功應用于多種作物疫病的防治及抗性治理。 全球農(nóng)藥歷經(jīng)天然產(chǎn)物、有機物農(nóng)藥、選擇性農(nóng)藥、靶向農(nóng)藥四代發(fā)展過程。盡管靶向RNAi技術的基礎研究熱度不斷提升，但其大規(guī)模應用仍有很多需要克服的難關，目前上市產(chǎn)品鳳毛麟角。常見的阻礙有脫靶效應、RNA分子穩(wěn)定性、生產(chǎn)成本等。據(jù)南京農(nóng)業(yè)大學宋修仕副教授介紹，遞送系統(tǒng)是RNA農(nóng)藥發(fā)展的關鍵，藥效的穩(wěn)定性也是關注的重點。南京農(nóng)業(yè)大學宋修仕副教授 同樣，核酸殺菌劑的研發(fā)也存在諸多技術瓶頸，如有效靶標少、篩選技術繁瑣，干擾穩(wěn)定性差、藥效期短、脫靶，分子量大、吸收與疏導難，生產(chǎn)成本高，政策、法規(guī)不健全等。針對這些技術瓶頸，可通過高通量篩選技術，解析藥效調(diào)控機制，設計高穩(wěn)定分子，載體、組合共價，生物合成，積極推動政策落地等方案來解決。 在外源RNA農(nóng)藥研究中，宋修仕研究團隊研發(fā)了以病毒為載體的dsRNA遞送系統(tǒng)，取得了較好的效果。在內(nèi)源RNA農(nóng)藥研究中，他們通過β2-微管蛋白與肌球蛋白-5串聯(lián)轉(zhuǎn)基因賦予小麥持久抗赤霉能力。另外，研究團隊還通過轉(zhuǎn)基因小麥與化學藥劑的聯(lián)用，來增強小麥對鐮刀菌的抗性。 會上，南京義諾特靶向農(nóng)藥研究院有限公司、南通江山農(nóng)藥化工股份有限公司、南通泰禾化工股份有限公司、安徽久易農(nóng)業(yè)股份有限公司分別介紹了公司的發(fā)展現(xiàn)狀及發(fā)展戰(zhàn)略，他們期待與農(nóng)業(yè)農(nóng)村部農(nóng)藥風險監(jiān)測與創(chuàng)新應用公共研發(fā)平臺以及科研院所加強合作，將最新的、前沿的創(chuàng)新產(chǎn)品和應用技術盡快轉(zhuǎn)化，更好地服務于農(nóng)業(yè)生產(chǎn)，為保障我國乃至全球糧食安全作出更大的貢獻。南通江山農(nóng)藥化工股份有限公司首席研發(fā)官杜輝南通泰禾化工股份有限公司研究院副院長倪玨萍安徽久易農(nóng)業(yè)股份有限公司總監(jiān)王友定 “首屆靶向農(nóng)藥科技創(chuàng)新交流會的召開，旨在匯聚植保、農(nóng)藥行業(yè)精英共商靶向農(nóng)藥發(fā)展思路和關鍵舉措，推動靶向農(nóng)藥產(chǎn)品開發(fā)和產(chǎn)業(yè)化發(fā)展，也讓更多有創(chuàng)新需求的企業(yè)了解靶向農(nóng)藥，掌握國內(nèi)外靶向農(nóng)藥研究走向，加快靶向農(nóng)藥研究成果轉(zhuǎn)化，增加科研機構與企業(yè)合作，促進早日實現(xiàn)靶向農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)化。隨著科技的進步和研究的深入，我們有理由相信，靶向農(nóng)藥技術將在植物保護領域發(fā)揮越來越重要的作用，為農(nóng)業(yè)生產(chǎn)的安全和可持續(xù)發(fā)展提供有力保障。”周普國會長說。南京國家農(nóng)創(chuàng)中心黨工委書記、管辦主任周蓉蓉主持中國農(nóng)藥發(fā)展與應用協(xié)會秘書長花榮軍主持農(nóng)業(yè)農(nóng)村部農(nóng)藥檢定所藥效處處長袁善奎主持江蘇省農(nóng)藥總站站長鄧建平主持簽約儀式與會代表合影轉(zhuǎn)自《農(nóng)藥資訊網(wǎng)》》
了解更多
