2024-10-26
靶向農(nóng)藥:未來(lái)農(nóng)藥發(fā)展方向,創(chuàng)新研發(fā)勢(shì)在必行
2024年9月28日,以“靶向農(nóng)藥 共創(chuàng)共享”為主題的“農(nóng)業(yè)農(nóng)村部農(nóng)藥風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)與創(chuàng)新應(yīng)用公共研發(fā)平臺(tái)啟用儀式暨首屆靶向農(nóng)藥科技創(chuàng)新交流會(huì)”在南京國(guó)家農(nóng)創(chuàng)中心隆重舉行。農(nóng)藥行業(yè)高管、頂尖科學(xué)家、精英企業(yè)代表等匯聚一堂,共同探討農(nóng)藥創(chuàng)新前沿技術(shù)、了解靶向農(nóng)藥和核酸農(nóng)藥最新研發(fā)動(dòng)態(tài)、交流綠色農(nóng)藥發(fā)展思路和研發(fā)進(jìn)展,共商我國(guó)農(nóng)藥科技創(chuàng)新和高質(zhì)量發(fā)展大局,為推動(dòng)行業(yè)健康可持續(xù)發(fā)展、保障國(guó)家糧食安全和農(nóng)產(chǎn)品質(zhì)量安全獻(xiàn)計(jì)獻(xiàn)策。 農(nóng)業(yè)農(nóng)村部巡視組組長(zhǎng)王福祥,農(nóng)業(yè)農(nóng)村部農(nóng)藥檢定所副所長(zhǎng)趙可利,江蘇省農(nóng)業(yè)農(nóng)村廳二級(jí)巡視員何金龍,農(nóng)業(yè)農(nóng)村部科學(xué)技術(shù)司處長(zhǎng)馮劍,南京農(nóng)業(yè)大學(xué)黨委常委、副校長(zhǎng)王源超,中國(guó)農(nóng)藥發(fā)展與應(yīng)用協(xié)會(huì)會(huì)長(zhǎng)周普國(guó),聯(lián)合國(guó)糧食及農(nóng)業(yè)組織農(nóng)藥管理官員顧寶根,南京市農(nóng)業(yè)農(nóng)村局二級(jí)巡視員顧正良,南京市浦口區(qū)人民政府副區(qū)長(zhǎng)趙業(yè)亮,南京農(nóng)業(yè)大學(xué)教授周明國(guó)等100多位領(lǐng)導(dǎo)、專家和嘉賓出席了會(huì)議。本次會(huì)議由中國(guó)農(nóng)藥發(fā)展與應(yīng)用協(xié)會(huì)主辦,南京國(guó)家農(nóng)創(chuàng)園科創(chuàng)投資集團(tuán)有限公司、南京義諾特靶向農(nóng)藥研究院有限公司承辦,南通江山農(nóng)藥化工股份有限公司、南通泰禾化工股份有限公司、江蘇揚(yáng)農(nóng)化工股份有限公司、安徽久易農(nóng)業(yè)股份有限公司、南京南農(nóng)農(nóng)藥科技發(fā)展有限公司等單位協(xié)辦。南京農(nóng)業(yè)大學(xué)黨委常委、副校長(zhǎng)王源超致辭靶向農(nóng)藥共創(chuàng)共享,產(chǎn)學(xué)研用深度合作 中國(guó)農(nóng)藥發(fā)展與應(yīng)用協(xié)會(huì)會(huì)長(zhǎng)周普國(guó)在致辭中說(shuō),農(nóng)藥科技進(jìn)步對(duì)農(nóng)業(yè)發(fā)展起到了至關(guān)重要的作用。農(nóng)藥不僅能夠有效控制農(nóng)作物病蟲(chóng)草害,保障農(nóng)業(yè)豐產(chǎn)豐收,而且在保證食品安全和農(nóng)業(yè)環(huán)境方面也扮演著重要角色。但化學(xué)農(nóng)藥的長(zhǎng)期大量施用容易引發(fā)農(nóng)產(chǎn)品農(nóng)殘超標(biāo)、環(huán)境污染、抗(耐)藥性風(fēng)險(xiǎn)等問(wèn)題,因此,開(kāi)發(fā)綠色、高效的農(nóng)藥產(chǎn)品是新農(nóng)藥研究的重要任務(wù)。中國(guó)農(nóng)藥發(fā)展與應(yīng)用協(xié)會(huì)會(huì)長(zhǎng)周普國(guó) 靶向農(nóng)藥作為創(chuàng)新的前沿,具有精準(zhǔn)專一、高效、環(huán)境友好和低抗性風(fēng)險(xiǎn)等優(yōu)勢(shì)。與傳統(tǒng)農(nóng)藥創(chuàng)制路徑相比,靶向農(nóng)藥的研發(fā)成本更低、周期更短、成功率更高。 目前,我國(guó)在靶向農(nóng)藥的基礎(chǔ)理論研究方面,已經(jīng)達(dá)到了國(guó)際先進(jìn)水平,某些方面甚至處于領(lǐng)先地位,靶向農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)化及其應(yīng)用也已起步,但靶向農(nóng)藥的發(fā)展還面臨許多難題。周會(huì)長(zhǎng)建議:一要繼續(xù)挖掘有價(jià)值的新的分子靶標(biāo);二要加強(qiáng)有害生物農(nóng)藥分子靶標(biāo)的結(jié)構(gòu)解析;三是推進(jìn)靶向農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)化。 農(nóng)業(yè)農(nóng)村部科學(xué)技術(shù)司處長(zhǎng)馮劍在講話中說(shuō),目前,我國(guó)農(nóng)業(yè)科技創(chuàng)新整體上說(shuō)已步入世界第一方陣。農(nóng)藥對(duì)保障糧食安全,推進(jìn)農(nóng)業(yè)現(xiàn)代化發(fā)展意義重大,發(fā)展以靶向農(nóng)藥為代表的農(nóng)藥新產(chǎn)品、新技術(shù),不僅能推動(dòng)農(nóng)藥行業(yè)高質(zhì)量發(fā)展,而且也是踐行綠水青山就是金山銀山的發(fā)展理念。農(nóng)業(yè)農(nóng)村部科學(xué)技術(shù)司處長(zhǎng)馮劍 農(nóng)業(yè)農(nóng)村部農(nóng)藥檢定所副所長(zhǎng)趙可利在講話中說(shuō),近年來(lái),中國(guó)農(nóng)藥產(chǎn)品結(jié)構(gòu)不斷優(yōu)化,截止目前,我國(guó)登記的農(nóng)藥有效成分776種,登記產(chǎn)品約4.7萬(wàn)個(gè),其中,生物農(nóng)藥有效成分152個(gè),約占我國(guó)有效成分登記總量的20%,生物農(nóng)藥登記產(chǎn)品約2,000個(gè),約占登記總數(shù)的4%,微毒、低毒農(nóng)藥數(shù)量平穩(wěn)上升,從2013年的78.3%上升到2023年的86.2%。國(guó)內(nèi)目前基本形成了仿制與自主創(chuàng)新相結(jié)合的新發(fā)展格局,先后研發(fā)創(chuàng)制了近60種具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新農(nóng)藥。農(nóng)業(yè)農(nóng)村部農(nóng)藥檢定所副所長(zhǎng)趙可利 趙可利副所長(zhǎng)強(qiáng)調(diào),在新農(nóng)藥創(chuàng)制過(guò)程中,風(fēng)險(xiǎn)是底線,要始終高度注重產(chǎn)品的安全風(fēng)險(xiǎn),必須統(tǒng)籌好農(nóng)藥的高效與環(huán)境友好的關(guān)系,做好風(fēng)險(xiǎn)預(yù)判,避免后期因?yàn)榘踩詥?wèn)題造成重大損失。 農(nóng)業(yè)農(nóng)村部巡視組組長(zhǎng)王福祥在講話中說(shuō),農(nóng)藥作為重要的農(nóng)業(yè)生產(chǎn)資料,對(duì)有效控制病蟲(chóng)草害發(fā)揮了重要作用,是國(guó)家糧食安全、農(nóng)產(chǎn)品質(zhì)量安全的重要保障。但農(nóng)藥的長(zhǎng)期單一使用,導(dǎo)致農(nóng)作物病蟲(chóng)害抗藥性問(wèn)題日益突出。據(jù)全國(guó)農(nóng)技推廣中心統(tǒng)計(jì),目前我國(guó)已有100多種重大農(nóng)業(yè)有害生物產(chǎn)生抗藥性。其中,害蟲(chóng)害螨超過(guò)37種,植物病原菌21種,雜草44種。抗藥性問(wèn)題嚴(yán)重影響農(nóng)業(yè)生產(chǎn),造成農(nóng)產(chǎn)品產(chǎn)量與品質(zhì)下降,農(nóng)民防治成本增加。農(nóng)業(yè)農(nóng)村部巡視組組長(zhǎng)王福祥 國(guó)內(nèi)外大量研究表明,只有長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)農(nóng)作物病蟲(chóng)抗藥性發(fā)展態(tài)勢(shì),早期預(yù)警抗性風(fēng)險(xiǎn),提前研發(fā)作用機(jī)制不同的新農(nóng)藥,不斷創(chuàng)新農(nóng)藥使用技術(shù),才能有效延緩抗藥性發(fā)展,確保病蟲(chóng)害有效防控。 農(nóng)業(yè)農(nóng)村部農(nóng)藥風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)與創(chuàng)新應(yīng)用公共研發(fā)平臺(tái)的正式啟用,必將進(jìn)一步推進(jìn)我國(guó)有害生物抗性治理工作。王福祥組長(zhǎng)希望南京國(guó)家農(nóng)創(chuàng)中心和專家團(tuán)隊(duì),能夠把農(nóng)藥風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)與創(chuàng)新應(yīng)用公共研發(fā)平臺(tái)利用好、運(yùn)行好。對(duì)于生產(chǎn)上常用的農(nóng)藥抗性,對(duì)作物和環(huán)境的安全性等風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè),為農(nóng)業(yè)部門(mén)科學(xué)制定農(nóng)作物病蟲(chóng)害防控策略,為農(nóng)藥企業(yè)制定新農(nóng)藥發(fā)展戰(zhàn)略和產(chǎn)品研發(fā)計(jì)劃提供重要的科學(xué)支撐。 建設(shè)農(nóng)業(yè)強(qiáng)國(guó),離不開(kāi)科技創(chuàng)新,做好病蟲(chóng)防治,需要更好的農(nóng)藥產(chǎn)品,需要產(chǎn)學(xué)研之間加強(qiáng)合作。近年來(lái),我國(guó)科學(xué)家針對(duì)農(nóng)作物病蟲(chóng)抗藥性的治理需求,根據(jù)農(nóng)藥作用新靶標(biāo)和農(nóng)藥分子靶標(biāo)的結(jié)構(gòu),探明了藥靶分子結(jié)構(gòu)特征的基礎(chǔ)理論,研發(fā)了一批具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新農(nóng)藥,豐富了病蟲(chóng)害防治用藥的品種?!拔蚁嘈胚@次農(nóng)藥風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)與創(chuàng)新應(yīng)用公共研發(fā)平臺(tái)的正式啟用,必將進(jìn)一步促進(jìn)產(chǎn)學(xué)研合作,加速新型藥劑研發(fā)和推廣應(yīng)用,助力我國(guó)病蟲(chóng)害科學(xué)有效防控?!?王福祥組長(zhǎng)說(shuō)。農(nóng)業(yè)農(nóng)村部農(nóng)藥風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)與創(chuàng)新應(yīng)用公共研發(fā)平臺(tái)正式啟用 據(jù)南京國(guó)家農(nóng)創(chuàng)中心黨工委委員、管辦副主任呂昕介紹,南京國(guó)家農(nóng)創(chuàng)中心是全國(guó)首家、華東地區(qū)唯一一家國(guó)家級(jí)農(nóng)業(yè)產(chǎn)業(yè)科技創(chuàng)新中心,自2018年5月實(shí)體運(yùn)作以來(lái),已有6個(gè)年頭。剛剛啟動(dòng)的農(nóng)業(yè)農(nóng)村部農(nóng)藥風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)與創(chuàng)新應(yīng)用公共研發(fā)平臺(tái),是農(nóng)創(chuàng)中心獲批建設(shè)的第5個(gè)重點(diǎn)研發(fā)平臺(tái),由農(nóng)創(chuàng)中心與周明國(guó)教授團(tuán)隊(duì)共同運(yùn)營(yíng),總面積1,800平方米,總投資2,230萬(wàn)元,具備生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室、有機(jī)合成實(shí)驗(yàn)室、制劑加工實(shí)驗(yàn)室等功能間,以及核磁共振波譜儀、液相質(zhì)譜聯(lián)用儀等72臺(tái)儀器設(shè)備,重點(diǎn)聚焦靶向農(nóng)藥創(chuàng)制、農(nóng)藥殘留、抗藥性與作物藥害等監(jiān)測(cè)與評(píng)價(jià)、安全與科學(xué)用藥等方向,開(kāi)展關(guān)鍵技術(shù)攻關(guān)。南京國(guó)家農(nóng)創(chuàng)中心黨工委委員、管辦副主任呂昕抗性問(wèn)題日益突出,創(chuàng)新研發(fā)勢(shì)在必行 聯(lián)合國(guó)糧農(nóng)組織(FAO)農(nóng)藥管理的愿景是:通過(guò)全球協(xié)調(diào)行動(dòng),實(shí)現(xiàn)農(nóng)藥全程科學(xué)管理和有害生物可持續(xù)防治,促進(jìn)農(nóng)業(yè)可持續(xù)發(fā)展,創(chuàng)造健康的生活和環(huán)境。FAO農(nóng)藥管理官員顧寶根說(shuō),由于農(nóng)藥使用量持續(xù)增長(zhǎng),由此帶來(lái)的健康和環(huán)境問(wèn)題持續(xù)增多,加之全球環(huán)境安全標(biāo)準(zhǔn)和要求不斷提高,高危害農(nóng)藥不斷遭到淘汰,市場(chǎng)急需創(chuàng)新安全環(huán)保產(chǎn)品(包括生物農(nóng)藥、新靶標(biāo)農(nóng)藥、新植物生長(zhǎng)促進(jìn)劑等),創(chuàng)新應(yīng)用技術(shù)和服務(wù)(包括新的施藥技術(shù)、新的藥械、新的服務(wù)模式等),建立農(nóng)藥創(chuàng)新技術(shù)、體系和能力,積極參與國(guó)際市場(chǎng)及運(yùn)營(yíng)。FAO農(nóng)藥管理官員顧寶根 黨的二十大報(bào)告指出,要全方位夯實(shí)糧食安全根基,牢牢守住18億畝耕地紅線,確保中國(guó)人的飯碗要牢牢端在自己手中。糧食安全,國(guó)之大者。 中國(guó)工程院院士、湖南省農(nóng)科院黨委書(shū)記柏連陽(yáng)說(shuō),我國(guó)氣候和地形多樣,導(dǎo)致作物有害生物種類(lèi)繁多。據(jù)統(tǒng)計(jì),危害我國(guó)農(nóng)作物的病蟲(chóng)草鼠等有害生物達(dá)到1,600多種,其中100多種有害生物可造成嚴(yán)重危害。據(jù)FAO統(tǒng)計(jì),全世界每年因病蟲(chóng)草害造成的糧食損失約占糧食總產(chǎn)量的1/3。我國(guó)每年蟲(chóng)口奪糧超過(guò)1,600億斤,相當(dāng)于1.77億人口一年的口糧。中國(guó)工程院院士、湖南省農(nóng)科院黨委書(shū)記柏連陽(yáng) 2022年,我國(guó)累計(jì)實(shí)施農(nóng)作物病蟲(chóng)草鼠害防治面積52.25億畝次,全年共挽回糧食總產(chǎn)3,183億斤,平均挽回產(chǎn)量占糧食總產(chǎn)的23.18%,減損增收效果明顯,為保障全年糧食豐收做出了重要貢獻(xiàn)。 控制農(nóng)作物病蟲(chóng)害發(fā)生危害,是保障國(guó)家糧食安全的重大舉措。但過(guò)度使用化學(xué)農(nóng)藥會(huì)帶來(lái)很多問(wèn)題,如病蟲(chóng)草抗(耐)藥性上升、農(nóng)藥殘留超標(biāo)、農(nóng)藥利用率不高、生態(tài)破壞和環(huán)境污染、農(nóng)業(yè)生產(chǎn)成本增加等。其中,最值得關(guān)注的是,有害生物的抗藥性上升。 有害生物抗藥性分布廣、種類(lèi)多、抗性重、危害大,除了肉眼可見(jiàn)藥效下降的稗草、蚜蟲(chóng)、飛虱等抗藥性越來(lái)越嚴(yán)重以外,作物病原微生物由于抗性水平高、繁殖快,常常迅速形成抗藥性群體,導(dǎo)致突如其來(lái)的防控失敗,給農(nóng)業(yè)生產(chǎn)、糧食安全帶來(lái)嚴(yán)峻挑戰(zhàn),創(chuàng)制新靶標(biāo)或新作用機(jī)理農(nóng)藥成為重大市場(chǎng)需求。 研發(fā)新農(nóng)藥分子靶標(biāo),減少對(duì)已有靶標(biāo)依賴,從而降低抗藥性的產(chǎn)生。許多農(nóng)藥化合物的創(chuàng)制在作用機(jī)理上實(shí)現(xiàn)了“零”的突破,開(kāi)創(chuàng)性地引領(lǐng)了一類(lèi)產(chǎn)品的開(kāi)發(fā),如2,4-滴、環(huán)庚草醚、cyclopyrimorate、tetflupyrolimet等。 破解農(nóng)田有害生物抗藥性治理難題關(guān)鍵靠新農(nóng)藥創(chuàng)制,解析抗藥性機(jī)理(包括靶標(biāo)抗性、代謝抗性、表皮抗性、行為抗性)是反抗性農(nóng)藥創(chuàng)制的基礎(chǔ)。 國(guó)內(nèi)企業(yè)在創(chuàng)制農(nóng)藥領(lǐng)域也取得了顯著成效,單嘧磺隆、環(huán)吡氟草酮、雙唑草酮、三唑磺草酮、喹草酮、吡唑喹草酯等化合物的研發(fā)上市均實(shí)現(xiàn)了重大突破。 增效劑的研發(fā)也是創(chuàng)制農(nóng)藥的重要途徑。研發(fā)能與農(nóng)藥結(jié)合使用的增效劑或復(fù)配藥劑,抑制病原菌或害蟲(chóng)或雜草產(chǎn)生的抗藥性反應(yīng);使用相關(guān)代謝酶抑制劑,如胡椒基丁醚 (PBO)、1-氨基苯并三唑(ABT)和馬拉硫磷等cytP450抑制劑,降低代謝酶活性,提高藥劑對(duì)抗性有害生物的防效。 柏院士強(qiáng)調(diào),夯實(shí)基礎(chǔ)研究,促進(jìn)防控理論和技術(shù)創(chuàng)新。闡明害蟲(chóng)種群演化規(guī)律、成災(zāi)機(jī)制,創(chuàng)新防控新理論、新技術(shù);加強(qiáng)轉(zhuǎn)基因技術(shù)、基因編輯技術(shù)、納米材料和藥物分子設(shè)計(jì)等現(xiàn)代前沿技術(shù)的深度研究,推動(dòng)害蟲(chóng)綠色防控技術(shù)革新。 據(jù)浙江大學(xué)馬忠華教授介紹,赤霉病已經(jīng)成為長(zhǎng)江中下游、江淮和黃淮南部常發(fā)性病害。2010年以來(lái),年均發(fā)病面積6,000余萬(wàn)畝,占小麥種植面積的20%。赤霉病菌感染玉米、水稻,還會(huì)引起穗腐病。引起赤霉病的鐮刀菌產(chǎn)生的DON毒素嚴(yán)重威脅人畜健康。浙江大學(xué)馬忠華教授 2012年以來(lái),我國(guó)在赤霉病藥劑應(yīng)急防治、病害測(cè)報(bào)、抗病品種培育等方面取得長(zhǎng)足進(jìn)展,有效遏制了病害暴發(fā)蔓延的勢(shì)頭。但藥劑的長(zhǎng)期使用,導(dǎo)致病菌抗藥性問(wèn)題,影響藥劑的防治效果;且抗性菌株能合成更多的DON毒素,顯著加大了毒素防控難度。 馬忠華教授將赤霉病及莖基腐病防控關(guān)鍵技術(shù)總結(jié)為:秸稈處理、壓低菌量;推廣良種、科學(xué)田管;精準(zhǔn)測(cè)報(bào)、科學(xué)用藥;及時(shí)收獲、干燥倉(cāng)儲(chǔ)。 在赤霉病的防治中,涌現(xiàn)出多款優(yōu)秀藥劑。戊唑醇是防治赤霉病的常用藥劑,由于長(zhǎng)期大量使用,赤霉病菌對(duì)戊唑醇等三唑類(lèi)藥劑的敏感性逐漸下降。研究還發(fā)現(xiàn),低濃度戊唑醇會(huì)刺激毒素合成,而足量戊唑醇能抑制毒素合成。 氰烯菌酯也是防治赤霉病的常用藥劑,目前尚未在田間發(fā)現(xiàn)抗性菌株。研究發(fā)現(xiàn),氰烯菌酯通過(guò)抑制毒素體的形成,抑制毒素合成。 氟唑菌酰羥胺對(duì)小麥赤霉病及控制毒素效果顯著,但其抗性問(wèn)題值得關(guān)注,生產(chǎn)上需要與其他藥劑混用。 馬教授團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn),生防活菌(如假單胞ZJU60、芽孢生防菌等)與化學(xué)防治的協(xié)同防控,不僅可以高效防治赤霉病,顯著降低DON毒素,而且可以降低化學(xué)農(nóng)藥用藥量。國(guó)家項(xiàng)目大力支持,創(chuàng)新產(chǎn)品不斷涌現(xiàn) 會(huì)上,中國(guó)農(nóng)藥工業(yè)協(xié)會(huì)常務(wù)副會(huì)長(zhǎng)兼秘書(shū)長(zhǎng)李鐘華全面回顧了我國(guó)自主創(chuàng)新農(nóng)藥發(fā)展歷程,介紹了我國(guó)自主創(chuàng)新農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)化發(fā)展現(xiàn)狀。中國(guó)農(nóng)藥工業(yè)協(xié)會(huì)常務(wù)副會(huì)長(zhǎng)兼秘書(shū)長(zhǎng)李鐘華 早在1950年,曾任中國(guó)農(nóng)科院植保所所長(zhǎng)的祁兆生先生即在Science上發(fā)表文章,開(kāi)創(chuàng)了植物內(nèi)吸殺蟲(chóng)劑的先河,也拉開(kāi)了我國(guó)創(chuàng)制農(nóng)藥發(fā)展的序幕。我國(guó)繼加入WTO談判起,農(nóng)藥作為專利法修改中的重點(diǎn),被要求實(shí)施嚴(yán)格的專利保護(hù),促使我國(guó)開(kāi)始大范圍的農(nóng)藥創(chuàng)制工作。隨著九五期間南方農(nóng)藥創(chuàng)制中心的建設(shè),國(guó)家持續(xù)加大創(chuàng)制農(nóng)藥投入,大大推動(dòng)了我國(guó)農(nóng)藥創(chuàng)制工作的發(fā)展。據(jù)統(tǒng)計(jì),時(shí)至目前,我國(guó)創(chuàng)制農(nóng)藥中有19個(gè)殺蟲(chóng)劑、19個(gè)殺菌劑、14個(gè)除草劑(包括最新登記的氟砜草胺、氟草啶、吡唑喹草酯)、5個(gè)植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑陸續(xù)獲準(zhǔn)登記,遺憾的是,其中一些品種已經(jīng)登記失效。 據(jù)李鐘華秘書(shū)長(zhǎng)介紹,目前我國(guó)產(chǎn)業(yè)化的創(chuàng)制品種包括:殺菌劑氟嗎啉、烯肟菌酯、啶菌噁唑、噻唑鋅、烯肟菌胺、氰烯菌酯、丁香菌酯、毒氟磷、氟醚菌酰胺、唑菌酯等,殺蟲(chóng)殺螨劑右旋反式氯丙炔菊酯、氯氟醚菊酯、四氯蟲(chóng)酰胺、乙唑螨腈等,除草劑環(huán)吡氟草酮、雙唑草酮、三唑磺草酮、苯唑氟草酮、喹草酮等。其中,多個(gè)產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)了較好的市場(chǎng)效益,甚至成為年銷(xiāo)售額超億元的大單品。 李鐘華秘書(shū)長(zhǎng)說(shuō),國(guó)家在科技攻關(guān)計(jì)劃里持續(xù)30年支持農(nóng)藥創(chuàng)制,彰顯了農(nóng)藥創(chuàng)制的重要性。在目前正在制定的十五·五規(guī)劃、十五·五重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃中,農(nóng)藥創(chuàng)制項(xiàng)目仍然在列,所以未來(lái)農(nóng)藥創(chuàng)制依然非常重要。她希望,科研單位堅(jiān)持原始創(chuàng)新,關(guān)注國(guó)家政策和行業(yè)、企業(yè)需求,放下身段接地氣;企業(yè)要積極參與創(chuàng)制,做好市場(chǎng)開(kāi)發(fā)與推廣工作。靶標(biāo)農(nóng)藥應(yīng)運(yùn)而生,未來(lái)農(nóng)藥發(fā)展方向 早在100多年前,德國(guó)藥物學(xué)家保羅·埃爾利?;谒幬镞x擇性,提出靶向藥物概念。直到20世紀(jì)90年代,隨著生物技術(shù)的興起,醫(yī)藥界才開(kāi)始引入靶向藥物。靶向藥物現(xiàn)已成為醫(yī)藥研發(fā)熱點(diǎn)和治療惡性疾病的重要武器。一般來(lái)說(shuō),新型農(nóng)藥的發(fā)展往往滯后于同類(lèi)新型醫(yī)藥8~10年。然而,由于農(nóng)業(yè)有害生物致害機(jī)制和藥靶結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究難度很大,阻礙了靶向農(nóng)藥的發(fā)展,使得靶向農(nóng)藥的問(wèn)世至少落后靶向醫(yī)藥20年。 南京農(nóng)業(yè)大學(xué)周明國(guó)教授研究團(tuán)隊(duì)攻堅(jiān)克難,潛心鉆研20余年,從小麥赤霉病菌中先后研究發(fā)現(xiàn)了β2-微管蛋白、絲束蛋白、肌球蛋白-5等新的殺菌劑分子靶標(biāo),并被國(guó)際殺菌劑抗性行動(dòng)委員會(huì)(FRAC)列為殺菌劑作用的“骨架蛋白和馬達(dá)蛋白”新類(lèi)別,這也是迄今我國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)并被國(guó)際專業(yè)組織唯一列表的殺菌劑新靶標(biāo),為未來(lái)新型殺菌劑發(fā)展提供了科學(xué)基礎(chǔ)。南京農(nóng)業(yè)大學(xué)周明國(guó)教授 基于團(tuán)隊(duì)新靶標(biāo)和藥-靶結(jié)構(gòu)生物學(xué)基礎(chǔ)研究的重大突破和世界科技發(fā)展趨勢(shì),周明國(guó)教授率先提出靶向農(nóng)藥發(fā)展新理念,指出靶向農(nóng)藥是未來(lái)農(nóng)藥的發(fā)展方向。 靶向農(nóng)藥,是指瞄準(zhǔn)和識(shí)別農(nóng)業(yè)有害生物特定結(jié)構(gòu)分子靶標(biāo)的農(nóng)藥。該類(lèi)農(nóng)藥包括基于受體蛋白藥敏性結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的小分子靶向化合物,基于RNA干擾和堿基配對(duì)原理沉默/干擾靶基因表達(dá)的化合物(核酸、植物),基于阻斷致害、誘發(fā)寄主抗性機(jī)制設(shè)計(jì)的小分子靶向化合物,基于農(nóng)藥毒理學(xué)信號(hào)途徑設(shè)計(jì)靶向抑制劑或靶向增效劑等。 周教授團(tuán)隊(duì)針對(duì)靶蛋白存在多個(gè)功能域及小分子結(jié)合位點(diǎn),首次提出“一靶多用新理論”,針對(duì)同一靶標(biāo)的不同結(jié)合位點(diǎn)單個(gè)氨基酸差異,設(shè)計(jì)親和力高的“?;孕》肿踊衔铩?。他們通過(guò)融合生物學(xué)、化學(xué)、人工智能、靈感,探索高活性分子設(shè)計(jì)新路徑,創(chuàng)制了多個(gè)超高效靶向農(nóng)藥小分子化合物。 在病原菌中,肌球蛋白-5互作蛋白不可或缺,周明國(guó)研究團(tuán)隊(duì)探明了其藥敏性氨基酸位點(diǎn),篩選了靶向質(zhì)膜蛋白的20種不同結(jié)構(gòu)的分子,其中,多款化合物可提供超高效活性,具有很好的市場(chǎng)開(kāi)發(fā)潛力。 針對(duì)質(zhì)膜蛋白設(shè)計(jì)的靶向抑制劑YNT-T21,對(duì)果樹(shù)潰瘍、水稻細(xì)菌性條斑病、果斑病、白菜軟腐細(xì)菌具有強(qiáng)烈殺菌作用,種子處理對(duì)水稻惡苗病有極好的防效,但其光穩(wěn)定性差;設(shè)計(jì)的靶向質(zhì)膜蛋白抑制劑YNT-T43,對(duì)光穩(wěn)定,對(duì)主要病原菌生長(zhǎng)表現(xiàn)廣譜抑菌活性(細(xì)菌>卵菌>真菌),高效防治葡萄霜霉病,水稻稻瘟病、細(xì)菌性條斑病等;YNT-T61和 YNT-T64,也是針對(duì)質(zhì)膜蛋白設(shè)計(jì)的抑制劑,對(duì)病原卵菌和真菌菌絲生長(zhǎng)表現(xiàn)廣譜抑菌活性(卵菌>真菌>鐮孢菌),高效防治葡萄霜霉病、水稻稻瘟病等。YNT-T43、YNT-T61、YNT-T64等3個(gè)化合物結(jié)構(gòu)獨(dú)特、靶標(biāo)新穎,殺菌譜廣、活性高,與現(xiàn)有殺菌劑無(wú)交互抗性,對(duì)病原菌的孢子萌發(fā)具有廣譜的更高殺菌活性,市場(chǎng)開(kāi)發(fā)前景可期。 周教授團(tuán)隊(duì)還兼顧卵菌和真菌氧化固醇結(jié)合蛋白(OSBP)的結(jié)構(gòu)特征,設(shè)計(jì)合成了高活性抑制劑YNT-P8、YNT-P15,兩種化合物對(duì)大豆疫霉、辣椒疫霉、致病疫霉和白銹菌等的活性相當(dāng)于或優(yōu)于氟噻唑吡乙酮,并對(duì)真菌有一定的抑制活性。 據(jù)南京農(nóng)業(yè)大學(xué)張峰教授介紹,傳統(tǒng)農(nóng)藥創(chuàng)制往往要篩選16萬(wàn)個(gè)化合物、耗時(shí)12年、耗資3億美元,才能成功上市1個(gè)新農(nóng)藥。因投資大、成功率低、創(chuàng)制風(fēng)險(xiǎn)高,企業(yè)一般不愿投入。而靶向農(nóng)藥創(chuàng)制技術(shù),是針對(duì)市場(chǎng)和行業(yè)需求,發(fā)掘新的分子靶標(biāo)并進(jìn)行成藥性評(píng)價(jià),基于藥物靶標(biāo)蛋白的藥敏性位點(diǎn)和功能特征,設(shè)計(jì)和創(chuàng)制安全高效的防控農(nóng)業(yè)有害生物、促進(jìn)作物優(yōu)質(zhì)高產(chǎn)的新一代農(nóng)藥。靶向農(nóng)藥對(duì)靶針對(duì)性設(shè)計(jì),篩選化合物少,耗時(shí)短,成本低,化合物活性高、毒性可預(yù)測(cè),對(duì)非靶標(biāo)生物非常安全,對(duì)環(huán)境友好,風(fēng)險(xiǎn)低。南京農(nóng)業(yè)大學(xué)張峰教授 研究發(fā)現(xiàn),氰烯菌酯結(jié)合在肌球蛋白-5形成的口袋腔內(nèi),結(jié)合位點(diǎn)M375K、Y409A等氨基酸突變導(dǎo)致氰烯菌酯對(duì)其突變體蛋白的ATP酶活性抑制率大幅下降,從而使病原菌產(chǎn)生抗藥性。 稻瘟菌與赤霉菌的肌球蛋白-5的氨基酸相似性超過(guò)90%,僅375位氨基酸的遺傳差異(甲硫氨酸分化為賴氨酸)與藥敏性有關(guān),而375位點(diǎn)正是氰烯菌酯靶標(biāo)特異性的關(guān)鍵位點(diǎn)。氰烯菌酯在375位點(diǎn)突變的稻瘟菌肌球蛋白總結(jié)合最穩(wěn)定。 研究團(tuán)隊(duì)基于氰烯菌酯結(jié)合口袋腔特異性位點(diǎn)進(jìn)行氰烯菌酯結(jié)構(gòu)的改造,設(shè)計(jì)的化合物YJY-22具有廣譜抑菌活性,不僅保留了先導(dǎo)化合物對(duì)部分鐮孢菌屬真菌的高抑制活性,而且擴(kuò)大了對(duì)其他病原菌的防治范圍。大田條件下,相同畝用量下,YJY-22對(duì)小麥赤霉病的防治效果略高于常規(guī)藥劑,并可消除DON毒素污染;YJY-22對(duì)水稻稻瘟病、草莓炭疽病、小麥條銹病等都具有較好防效,并能促進(jìn)植物生長(zhǎng),而且能解決病原菌對(duì)現(xiàn)有藥劑的抗藥性難題。YJY-22對(duì)斑馬魚(yú)、家蠶及小鼠的急性毒性均為低毒及以下水平,符合農(nóng)藥開(kāi)發(fā)的要求。 YJY-209是研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)制的另一肌球蛋白靶向化合物,其對(duì)小麥赤霉病菌具有超高抑制活性,并具有廣譜抑菌作用,主防鐮刀菌引起的真菌病害、土傳病害。與氰烯菌酯相比,YJY-209與肌球蛋白-5的結(jié)合力提高了250倍,菌絲生長(zhǎng)抑制提高了50倍。大田條件下,相同畝用量下,YJY-209對(duì)小麥赤霉病的防治效果高于市售藥劑,并可消除DON毒素污染。 YJY-209具有反抗藥性,可解決病原菌對(duì)氰烯菌酯抗藥性難題。YJY-209對(duì)斑馬魚(yú)、家蠶及小鼠的急性毒性均為低毒及以下水平,符合農(nóng)藥開(kāi)發(fā)的要求。 據(jù)南京農(nóng)業(yè)大學(xué)段亞冰教授介紹,選擇性靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)是靶向農(nóng)藥創(chuàng)制最核心的基礎(chǔ)。130余年的殺菌劑靶標(biāo)研究史上,發(fā)現(xiàn)了28個(gè)被人類(lèi)認(rèn)可的殺菌劑選擇性新靶標(biāo)。南京農(nóng)業(yè)大學(xué)段亞冰教授 琥珀酸脫氫酶抑制劑(SDHI)類(lèi)殺菌劑對(duì)植物病原真菌具有廣譜抗菌活性,但其對(duì)鐮孢菌的抑菌活性較差。段亞冰教授研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)生物信息學(xué)和系統(tǒng)進(jìn)化樹(shù)分析發(fā)現(xiàn),鐮孢菌SDHC遺傳分化為2個(gè)SDHC亞基,其中,SDHC2可作為藥靶開(kāi)發(fā)特異性抑制劑。該團(tuán)隊(duì)還對(duì)二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)藥靶結(jié)構(gòu)進(jìn)行解析,以研發(fā)更高活性、選擇性更高的DHODH抑制劑。 井岡霉素是防治水稻紋枯病的重要工具。研究發(fā)現(xiàn),井岡霉素通過(guò)激活SA和JA/ET信號(hào)途徑,誘導(dǎo)植物的抗病性;井岡霉素作用于FgNTH,干擾其與PK互作,抑制禾谷鐮刀菌DON毒素生物合成,具有降毒作用。 進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),井岡霉素作用于海藻糖酶,中性海藻糖酶與FgCYP51B互作,正調(diào)控FgCYP51A/B的表達(dá)。海藻糖酶缺失對(duì)唑類(lèi)殺菌劑表現(xiàn)為超敏感,協(xié)同增效作用。 據(jù)此,周明國(guó)研究團(tuán)隊(duì)研發(fā)了井岡霉素與三唑類(lèi)殺菌劑的系列復(fù)配產(chǎn)品,該技術(shù)已獲國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)發(fā)明專利。這類(lèi)產(chǎn)品可降低致病力(降毒)、增強(qiáng)抗病性、協(xié)同增效;綜合控制麥類(lèi)赤霉病、白粉病、銹病、葉枯?。粶p藥82%,防效增加39%~52%,降低毒素80%以上。其中,井岡·丙硫菌唑、井岡·葉菌唑、井岡·戊唑醇被稱為增效降毒靶向防控產(chǎn)品“三劍客”,有望于2025—2026年上市。 隨著分子生物學(xué)的發(fā)展,研究人員發(fā)現(xiàn),與真菌相比,卵菌具有獨(dú)特的生理生化特征,從而將卵菌從真菌中單列出來(lái)。據(jù)西北農(nóng)林科技大學(xué)、中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)劉西莉教授介紹,卵菌分布廣泛、危害嚴(yán)重,每年造成的損失達(dá)百億美元。疫霉是卵菌中主要的致病菌,超過(guò)120種,包括辣椒疫霉、大豆疫霉、致病疫霉、腐霉等。西北農(nóng)林科技大學(xué)、中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)劉西莉教授 根據(jù)作用靶標(biāo),目前常用的防治卵菌的殺菌劑主要有9類(lèi)。其中,包括纖維素合酶抑制劑烯酰嗎啉、氟嗎啉,氧化固醇結(jié)合蛋白抑制劑氟噻唑吡乙酮、fluoxapiprolin(雙二氟噁唑哌啶)等。不同的卵菌殺菌劑抗性風(fēng)險(xiǎn)不一,由于卵菌抑制劑種類(lèi)少,所以抗性問(wèn)題嚴(yán)重。開(kāi)發(fā)新型靶向殺菌劑成為解決卵菌病害抗藥性問(wèn)題的迫切需要。 卵菌重要基因功能研究是發(fā)掘潛在藥物分子靶標(biāo)的基礎(chǔ)。同位素示蹤結(jié)合HPAEC-PAD和TLC分析,證實(shí)纖維素合酶CesA1催化生成纖維二糖,具有起始纖維素合成的功能,PcCesA1蛋白可用于新型殺菌劑設(shè)計(jì)靶標(biāo)。 通過(guò)DARTS特異性結(jié)合、微量熱泳動(dòng)(MST)、酶活測(cè)定、分子對(duì)接試驗(yàn)表明,氟吡菌胺和氟醚菌酰胺可以特異性地與VHA-a結(jié)合,且真菌存在天然抗性位點(diǎn),使得氟吡菌胺只對(duì)卵菌有效。 對(duì)氟噻唑吡乙酮、fluoxapiprolin作用靶標(biāo)研究發(fā)現(xiàn),靶向ORP1關(guān)鍵結(jié)構(gòu)域,有助于創(chuàng)制高活性、廣譜候選化合物。 劉西莉課題組基于靶標(biāo)結(jié)構(gòu)的虛擬篩選,獲得了9個(gè)對(duì)大豆疫霉有較高生物活性的小分子化合物,并在進(jìn)行進(jìn)一步的研究中。核酸農(nóng)藥初露鋒芒,技術(shù)瓶頸有待突破 據(jù)劉西莉教授介紹,小分子農(nóng)藥作用于靶標(biāo)蛋白,而翻譯靶標(biāo)蛋白的RNA則是核酸農(nóng)藥的作用位點(diǎn),這也是目前創(chuàng)制農(nóng)藥的又一研發(fā)熱點(diǎn)。RNA干擾是真核生物體內(nèi)天然存在的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制,其在植物保護(hù)領(lǐng)域具有較大的應(yīng)用潛力。噴施誘導(dǎo)基因沉默(Spray-induced gene silencing;SIGS)是直接將雙鏈RNA(dsRNA)等介體分子噴施于植物表面,以沉默害蟲(chóng)或病原菌的靶標(biāo)基因來(lái)抑制有害生物的為害。研究發(fā)現(xiàn),CesA3和OSBP1基因序列在多種疫霉中高度保守,基于這兩個(gè)基因的沉默預(yù)期可以防治多種疫病。 疫霉對(duì)于雙鏈RNA的吸收活性極低,制約了SIGS在疫霉病害防治中的應(yīng)用。但研究發(fā)現(xiàn),通過(guò)構(gòu)建碳點(diǎn)-dsRNA遞送體系CDs可以促進(jìn)dsOSBP2進(jìn)入受體細(xì)胞內(nèi),從而提高對(duì)卵菌病害的防效。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn),碳點(diǎn)-dsRNA遞送體系可以成功應(yīng)用于多種作物疫病的防治及抗性治理。 全球農(nóng)藥歷經(jīng)天然產(chǎn)物、有機(jī)物農(nóng)藥、選擇性農(nóng)藥、靶向農(nóng)藥四代發(fā)展過(guò)程。盡管靶向RNAi技術(shù)的基礎(chǔ)研究熱度不斷提升,但其大規(guī)模應(yīng)用仍有很多需要克服的難關(guān),目前上市產(chǎn)品鳳毛麟角。常見(jiàn)的阻礙有脫靶效應(yīng)、RNA分子穩(wěn)定性、生產(chǎn)成本等。據(jù)南京農(nóng)業(yè)大學(xué)宋修仕副教授介紹,遞送系統(tǒng)是RNA農(nóng)藥發(fā)展的關(guān)鍵,藥效的穩(wěn)定性也是關(guān)注的重點(diǎn)。南京農(nóng)業(yè)大學(xué)宋修仕副教授 同樣,核酸殺菌劑的研發(fā)也存在諸多技術(shù)瓶頸,如有效靶標(biāo)少、篩選技術(shù)繁瑣,干擾穩(wěn)定性差、藥效期短、脫靶,分子量大、吸收與疏導(dǎo)難,生產(chǎn)成本高,政策、法規(guī)不健全等。針對(duì)這些技術(shù)瓶頸,可通過(guò)高通量篩選技術(shù),解析藥效調(diào)控機(jī)制,設(shè)計(jì)高穩(wěn)定分子,載體、組合共價(jià),生物合成,積極推動(dòng)政策落地等方案來(lái)解決。 在外源RNA農(nóng)藥研究中,宋修仕研究團(tuán)隊(duì)研發(fā)了以病毒為載體的dsRNA遞送系統(tǒng),取得了較好的效果。在內(nèi)源RNA農(nóng)藥研究中,他們通過(guò)β2-微管蛋白與肌球蛋白-5串聯(lián)轉(zhuǎn)基因賦予小麥持久抗赤霉能力。另外,研究團(tuán)隊(duì)還通過(guò)轉(zhuǎn)基因小麥與化學(xué)藥劑的聯(lián)用,來(lái)增強(qiáng)小麥對(duì)鐮刀菌的抗性。 會(huì)上,南京義諾特靶向農(nóng)藥研究院有限公司、南通江山農(nóng)藥化工股份有限公司、南通泰禾化工股份有限公司、安徽久易農(nóng)業(yè)股份有限公司分別介紹了公司的發(fā)展現(xiàn)狀及發(fā)展戰(zhàn)略,他們期待與農(nóng)業(yè)農(nóng)村部農(nóng)藥風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)與創(chuàng)新應(yīng)用公共研發(fā)平臺(tái)以及科研院所加強(qiáng)合作,將最新的、前沿的創(chuàng)新產(chǎn)品和應(yīng)用技術(shù)盡快轉(zhuǎn)化,更好地服務(wù)于農(nóng)業(yè)生產(chǎn),為保障我國(guó)乃至全球糧食安全作出更大的貢獻(xiàn)。南通江山農(nóng)藥化工股份有限公司首席研發(fā)官杜輝南通泰禾化工股份有限公司研究院副院長(zhǎng)倪玨萍安徽久易農(nóng)業(yè)股份有限公司總監(jiān)王友定 “首屆靶向農(nóng)藥科技創(chuàng)新交流會(huì)的召開(kāi),旨在匯聚植保、農(nóng)藥行業(yè)精英共商靶向農(nóng)藥發(fā)展思路和關(guān)鍵舉措,推動(dòng)靶向農(nóng)藥產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和產(chǎn)業(yè)化發(fā)展,也讓更多有創(chuàng)新需求的企業(yè)了解靶向農(nóng)藥,掌握國(guó)內(nèi)外靶向農(nóng)藥研究走向,加快靶向農(nóng)藥研究成果轉(zhuǎn)化,增加科研機(jī)構(gòu)與企業(yè)合作,促進(jìn)早日實(shí)現(xiàn)靶向農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)化。隨著科技的進(jìn)步和研究的深入,我們有理由相信,靶向農(nóng)藥技術(shù)將在植物保護(hù)領(lǐng)域發(fā)揮越來(lái)越重要的作用,為農(nóng)業(yè)生產(chǎn)的安全和可持續(xù)發(fā)展提供有力保障?!敝芷諊?guó)會(huì)長(zhǎng)說(shuō)。南京國(guó)家農(nóng)創(chuàng)中心黨工委書(shū)記、管辦主任周蓉蓉主持中國(guó)農(nóng)藥發(fā)展與應(yīng)用協(xié)會(huì)秘書(shū)長(zhǎng)花榮軍主持農(nóng)業(yè)農(nóng)村部農(nóng)藥檢定所藥效處處長(zhǎng)袁善奎主持江蘇省農(nóng)藥總站站長(zhǎng)鄧建平主持簽約儀式與會(huì)代表合影轉(zhuǎn)自《農(nóng)藥資訊網(wǎng)》》
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